David E. Vaillancourt, Daniel Schonfeld, BS, Youngbin Kwak, PhD, Nicolaas I. Bohnen, et all
Movement Disorders, Vol. 28, No. 14, 2013
INTRODUCCIÓN
Alrededor de la mitad de un siglo ha pasado desde que la dopamina se identificó como neurotransmisor, y ha sido varias décadas desde que se estableció que las personas con la enfermedad de Parkinson reciben alivio de los síntomas motores de la levodopa oral. A pesar de la evidencia de que la levodopa puede reducir los síntomas motores, ha habido un creciente caudal de literatura que la terapia dopaminérgica puede mejorar las funciones cognitivas en algunos pacientes, pero hacerlas peor en otros. En las últimas dos décadas, varios laboratorios han demostrado que los medicamentos dopaminérgicos pueden afectar la acción de estructuras neurales intactas y afectar los comportamientos asociados con estas estructuras.
BASES FISIOLÓGICAS DE LA HIPÓTESIS DE SOBREDOSIS DE DOPAMINA
Hay dos subtipos principales de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro: las neuronas de la sustancia nigra pars compacta (neuronas A9), que dan lugar a la vía nigroestriatal, y los A10 neuronas del área tegmental ventral (ATV), que dan lugar a la vías mesolímbico y mesocortical que inervan sistema límbico y el neocórtex. El patrón regional de la degeneración dentro de la sustancia nigra en pacientes con enfermedad de Parkinson parece ser específica, tal que la pérdida de neuronas pigmentadas es mayor a nivel ventral lateral, seguido por el nivel dorsal, que es diferente a los patrones identificados con el envejecimiento normal. El nivel ventral lateral de la sustancia negra envía proyecciones dopaminérgicas principalmente para el putamen dorsal, mientras que el nivel dorsal de la sustancia negra envía proyecciones dopaminérgicas principalmente para el estriado ventral. Estudios con PET han demostrado que el gradiente estriatal de dorsal posterior a ventral anterior de la denervación nigroestriatal es mantenida, mientras que la asimetría del gradiente se vuelve menos prominente con la progresión de la enfermedad de Parkinson. Las regiones estriatales anterior y ventral están relativamente “salvadas”, al menos en la etapa temprana de la enfermedad. Este patrón de degeneración estriatal de los segmentos dorsales a ventrales con la progresión de la enfermedad de Parkinson, constituye una base fundamental para la hipótesis de la sobredosis de dopamina. Es decir, regiones que están menos afectadas al inicio de la enfermedad, podrían ser sobre-estimulados por la administración exógena de dopamina. La L-dopa se ha mantenido como el estándar de oro para la terapia antiparkinsoniana. Sin embargo, debido a que el putamen dorsal se ve afectado principalmente en la enfermedad de Parkinson temprana, mientras que el estriado ventral sigue siendo relativamente intacto, una dosis dada de L-dopa que tiene efectos beneficiosos para la mayoría de tareas motoras (que se basan en el putamen dorsal) también puede tener efectos deletéreos en tareas específicas cognitivas y motoras que se basan específicamente en el estriado ventral. La administración de L-dopa se cree que decarboxila el resto de neuronas dopaminérgicas, por lo tanto, la falta de especificidad del tratamiento con dopamina puede conducir a una posible sobre-estimulación de las áreas del cuerpo estriado ventral que permanecen intactos.
IMPLICANCIAS CLÍNICAS Y CONCLUSIONES
- La hipótesis de una sobredosis de dopamina proporciona un marco conceptual para comprender mejor las respuestas cognitivas individuales de los pacientes, a la farmacoterapia dopaminérgico en la enfermedad de Parkinson.
- La relación entre los niveles de dopamina y el rendimiento, es compleja e incluye muchos factores. Como se discute en esta revisión, la topografía de la denervación nigroestriatal es un factor crítico, en segundo lugar, también influye el genotipo individual de un paciente . En tercer lugar, la farmacoterapia dopaminérgica y polimorfismos de genes individuales, como la COMT, también pueden afectar a las funciones dopaminérgicas corticales mesolímbico y prefrontal. Los efectos de la sobredosis de dopamina sobre el estriado ha sido identificado en tareas de aprendizaje inverso y tareas de aprendizaje de secuencias motoras.
Los avances tecnológicos actuales en la sociedad influyen sobre las personas que viven con la enfermedad de Parkinson. La exposición a los nuevos aparatos electrónicos para la comunicación diaria, la gestión financiera, el pago de facturas, etc, y pondrá a prueba las habilidades de aprendizaje de los pacientes. Esto incluye comportamientos motores secuenciales como los movimientos finos y precisos de los dedos, al utilizar estos nuevos aparatos. Explorar nuevos entornos, conducir un auto en un nuevo ambiente o trasladarse a un nuevo lugar para vivir, será igual de difícil.
Un indicador o predictor clave de efecto adverso en aprendizaje por terapia dopaminergica, es tener una enfermedad con severidad leve en los primeros estadios, en la cual el efecto de la sobredosis de dopamina es más prevalente.
- Las implicancias prácticas de la hipótesis de sobredosis de dopamina en el tratamiento de cada paciente con la enfermedad de Parkinson dependerán de la identificación de un problema cognitivo o del comportamiento relacionados con la dosis dopaminérgica.
Un enfoque de terapia farmacológica racional basada en el principio de la dosis mínima eficaz puede ayudar a prevenir o mejorar los efectos adversos cognitivos de la sobredosis de dopamina. También es importante tener en cuenta la personalidad premórbida y la historia psiquiátrica, a la hora de tomar decisiones clínicas.
Algoritmos de tratamiento clínico futuro pueden incluir información acerca de los polimorfismos de genes específicos que afectan al sistema de la dopamina (la llamada “medicina personalizada”).
- También puede ser prudente considerar el ejercicio como un complemento de la terapia dopaminérgica, para reducir los síntomas motores y minimizar también la sobredosis, ya que estudios recientes han demostrado ser prometedores utilizando el entrenamiento del equilibrio durante seis meses y ejercicio progresivo de resistencia de más de dos años.
Las funciones cognitivas, incluyendo el aprendizaje basado en la recompensa, han sido el principal foco de la investigación de la hipótesis de la sobredosis de dopamina.
El Síndrome de desregulación de la dopamina es una disfunción del sistema de recompensa en los pacientes con enfermedad de Parkinson que utilizan drogas dopaminérgicas: particularmente agonistas de la dopamina. Los pacientes con evidencia de síndrome de desregulación de la dopamina presentan trastornos de control de impulsos. Se necesitan más estudios para determinar si un exceso de liberación de dopamina exógena en el estriado anteroventral y proyecciones corticales, puede ser un factor para conductas impulsivas o la toma de riesgos en pacientes susceptibles.
Dra. Paulina Meza Castro