Diferencial Geneticas Parkinsonismos

Parkinsonismos Genéticos

Al enfrentarnos a un parkinsonismo, la principal disquisición es descartar causas tratables (farmacológico, infeccioso, enfermedades autoinmunes, hidrocefalia, y trastornos paraneoplásicos, etc). Posteriormente debemos preguntarnos si estamos frente a una Enfermedad de Parkinson Idiopático según sus características o nos impresiona como un Parkinsonismos Atípicos. En este grupo se encuentra la Parálisis supranuclear progresiva (PSP), la Degeneración corticobasal (DCB) y la Atrofia multisistémica (AMS), cuyo diagnóstico definitivo es histopatológico, si bien según las características se diagnóstica en vida por su forma de presentación, existiendo un porcentaje no despreciable de errores diagnósticos. Debido a los avances tecnológico y de la genética, se han descubierto los últimos años que existe en este grupo unos Parkinsonismos Atípicos “Atípicos” cuya etiología es genética pero que comparten algunas características clínicas con los fenotipos clásicos de PSP, DCB y AMS (imitadores).

Es importante distinguirlos de los Parkinsonismos atípicos “clásicos” ya que estos tienen mal pronóstico y no hay tratamientos disponibles, mientras en los genéticos pueden diagnosticarse in vivo mediante pruebas genéticas y podrían existir posibilidades terapéuticas.  Hay ciertas características clínicas que difieren de los clásicos que hacen sospechar que pudiesen ser genéticos, además tener antecedentes familiares y tener edad más temprana de inicio. Las dificultades del diagnóstico diferencial se dan principalmente porque los pacientes con se presentan fenotípicamente no “puros” (confirmados con diagnóstico histopatológico), errores diagnósticos frecuentes con Demencia por cuerpos de Lewy, Demencia Frontotemporal y Enfermedad de Alzheimer.

Para distinguir características subgrupos:

– En el grupo PSP simil: Parkinsonismo: alteraciones oculomotoras tempranas, inestabilidad postural precoz con caídas, deterioro frontal precoz.

– En el grupo DCB simil: Parkinsonismo asimétrico con signos corticales como apraxia, mano alienada, mioclonías corticales y pérdida sensorial cortical

– En el grupo AMS simil: Parkinsonismo asociado a disfunción autonómica precoz o parkinsonismo asociado síndrome cerebeloso

 

PSP simil Hereditarias:

-Neurodegenerativas

Degeneración Frontotempral: Variante de comportamiento ( bvFTD ). Heredadas en un patrón dominante en gen de proteina tau y de progranulina:

  • Mutaciones MAPT: Historia familiar positiva de parkinsonismo o demencia (penetración casi del 100%) alrededor de los 40 años. Deterioro de la memoria episódica y demencia semántica. Problemas conductuales suelen preceder a los signos clásicos de PSP (20%). RM: pueden mostrar una atrofia frontotemporal simétrica.
  • Mutaciones PGRN: La edad media de inicio 60 años con penetrancia del 90% a los 70 años (antecedente no siempre presente). Disfunción frontal precoz. Parálisis supranuclear de la mirada. Afectación del lóbulo parietal (discalculia , apraxia y alucinaciones (25 %). RM atrofia fronto temporo parietal asimétrica.
  • Mutación del gen C9ORF72 (TDP-43) síndrome de superposición esclerosis lateral amiotrófica-DFT. Se inician como PSP en el 35% signos compromiso neurona motora superior o inferior. Presencia de alucinaciones.
  • Sindrome de Perry (gen DCTN1): Autosómico dominante infrecuente. Edad de inicio 45 años promedio. Penetrancia 50 %. Fenotipo incluye parkinsonismo con diferentes combinaciones de hipoventilación central , pérdida de peso extrema y síntomas psiquiátricos como atimormia (aquinesia síquica), apatía y alucinaciones. Variable respuesta a la L –dopa.
  • Síndrome Kufor-Rakeb (gen ATP13A2 de tipo P PARK9): Autosómico recesivo raro. Inicio juvenil (12-29 años). Parkinsonismo, paralisis mirada vertical, disfunción cognitiva (demencia y alucinaciones visuales). Además signos piramidales, espasmos distónicos oculógiras y mini- mioclono facial-fauces-dedos. Parkinsonismo sensible a L- dopa (con fluctuaciones y discinesias ). RM: T2 ponderado: acumulación de hierro cerebral

PSP simil Neurometabólicas

  • Niemann-Pick C (mutaciones genes NPC ): Trastorno autosómica recesivo del almacenamiento de lípidos lisosomal, caracterizada por la acumulación de colesterol no esterificado y glicolípidos. Se presenta en segunda a tercera décadas en la mayoría de los pacientes. Se pueden presentar de forma muy variada, con paralisis mirada vertical (75%), ataxia cerebelosa, disartria, disfagia, disfunción cognitiva y síntomas psiquiátricos. Signos y síntomas viscerales incluyen esplenomegalia ( 54 %) con o sin hepatomegalia. Diagnóstico es hecho por tinción con filipina de fibroblastos de piel cultivados y genético. Miglustat es el único tratamiento aprobado, mejor resultado si es dado precoz.
  • Enfermedad de Gaucher (mutación del gen glucocerebrosidasa  GBA ). Enfermedad de depósito lisosomal autosómica recesiva causada por mutaciones en el que conduce a la deficiencia de la enzima b – glucosidasa. Se divide en 3 tipos: Gaucher 1 y 3 da parkinsonismo del adulto (3 y 5 década). Pacientes suelen tener movimientos sacádicos lentos y aumento de latencia de mirada horizontal (habitual DCB). Otras características neurológicas como caída de la cabeza ( 55 %) , ataxia ( 20 % ), convulsiones (16%) y la espasticidad ( 15 % ) agregado a síntomas sistémicos como la esplenomegalia , hepatomegalia, dolor óseo, anemia y trombocitopenia. Diagnóstico: medición de la actividad de GBA en los leucocitos ( baja) y citotriosidasa en plasma ( alto) y genética. Terapia enzimática.
  • Trastornos Mitocondriales PSP simil: parkinsonismo, parálisis mirada vertical y disfunción cognitiva precoz, alrededor de los 60 años. Sordera, ataxia y signos de neurona motora inferior. Ptosis y oftalmoplejía  infranuclear, migraña y epilepsia. Excelente respuesta a la L- dopa.

PSP simil Prionicas

  • Enfermedad de Creutzfeldt- Jakob Genética (mutaciones PRNP): Inicio entre 5 y 7 década. Parálisis mirada vertical, ” apariencia facial preocupada ” inestabilidad postural, rigidez axial y demencia frontal (mutación E200K). Rapidez de la evolución, signos cerebelosos, espasticidad, y mioclonías sensible a estímulo. RM hiperintensidades bilaterales en putamen y caudado en T2 y FLAIR, y DWI.

DCB simil Neurodegenerativas

  • DFT (mutaciones PGRN y C9ORF72)

PGRN: DCB fenotipo frecuente y afasia puede preceder síntomas.

C9ORF72: parkinsonismo con características variables parecidas a DCB. La presencia de células del asta anterior y alucinaciones son características

Mutaciones Fusionado-en-sarcoma (FUS) pueden causar síndromes de superposición ELA-parkinsonismo.

  • Alzheimer (mutaciones Preseniles PSEN-1y APP): Síntomas DCB en pacientes con EA esporádica. Parkinsonismo con mioclonías, distonía, apraxia y demencia frontal. Edad anterior en el inicio y mioclonías es más sugerente de EA, no hay asimetría tan marcada. Pueden haber convulsiones.

DCB simil Neurometabólicas

  • Xantomatosis Cerebrotendinea (mutación CYP27A1): Raro error innato del metabolismo con acumulación de colestanol , un compuesto tóxico , en el cerebro y otros tejidos. Edad media de aparición 40 años. Parkinsonismo (20%) asimétrico, apraxia, y distonía. Síntomas cognitivos (93%), signos piramidales (93%), signos cerebelosos (53 %)  y en el 27% había caídas. La mejora con L- dopa fue frecuente ( 91 %) pero modesto efecto. Signos sistémicos importantes: catarata juvenil ( 93 %), los xantomas tendinosos (87%), la osteopenia y la aterosclerosis temprana. El engrosamiento de la cola de caballo. Diagnóstico: colestanol plasmática elevada y pruebas genéticas. Tratamiento con ácido quenodesoxicólico y los inhibidores: inhibidores de la HMG – CoA reductasa y la 3 – hidroxi – 3 – metil – glutaril – coenzima A.
  • Enfermedad de Gaucher: Casos DCB simil descrito: síndrome asimétrica, acinético rígido, distonía de extremidades, apraxia y levitación de extremidades, con cambios cognitivos y de comportamiento con edad de inicio de 60 años. También se presenta como demencia, parkinsonismo, mioclonías, lentitud de movimientos sacádicos horizontales, pero sin apraxia extremidades.

DCB simil Priónicas: DCB-símil descrito en una familia irlandesa con CJDg con gran variabilidad fenotípica que se encontró que tenía una mutación en el codón 117 del gen PRNP

AMS simil Neurodegenerativas

  • Síndrome X-Frágil o síndrome de temblor – ataxia X frágil ( FXTAS ) es de inicio tardío ( > 50 años de edad ) en la premutación CGG con expansión ( 55 a 200 repeticiones). La penetrancia de FXTAS en portadores de sexo masculino mayores de 50 años es del 40%. Mujeres portadoras con poca frecuencia desarrollan FXTAS . El fenotipo típico consiste en la combinación de temblor de intención y ataxia , con parkinsonismo , disfunción autonómica , deterioro cognitivo , características psiquiátricos  y  neuropatía periférica. Una historia familiar de retraso mental o insuficiencia ovárica prematura hacen sospechar esta patología. RM mayor intensidad de la señal en los pedúnculos cerebelosos.
  • Ataxias Espinocerebelosas:

La SCA3 (enfermedad de Machado -Joseph ) es la causa más frecuente de herencia autosómica dominante de ataxia cerebelosa. La edad de inicio varía entre 5 y 75 años , e inversamente correlacionada con la longitud de repetición CAG. Ataxia cerebelosa , parkinsonismo  y sólo la disfunción cognitiva leve, puede haber disfunción autonómica. La Oftalmoplejía ( 56 %) y neuropatía periférica son características que orientan a otra patología. La RM y el DaTSCAN es anormal en ambas.

SCA6 con parkinsonismo, tiene un fenotipo similar pero más leve y sin disfunción autonómica.

En conclusiòn, la aproximación diagnóstica se sugiere en un enfoque de diagnóstico de 4 pasos a un paciente que se presenta con como parkinsonismo atípico ” atípica “. La edad de inicio es crucial, en segundo lugar, el ritmo de progresión y el tercer paso sería una historia familiar detallada. Las carácterísticas atípicas como alucinaciones, compromiso de otros órganos o retraso mental orientarían el estudio genético.

 

 

 

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